世界快看點丨予路乾行與鞍石生物兩年攜手，AIDD能為藥化團隊提供哪些價值？

鞍石生物作為予路乾行的客戶，雙方已有兩年的合作經驗，予路乾行的AIDD團隊與鞍石生物的藥化團隊攜手，在EGFR外顯子20插入突變、c-Met和NTRK耐藥突變等多個靶點上已取得了階段性成果。其中，EGFR項目已完成臨床一期實驗，c-MET項目是目前全球唯一的二代c-MET抑制劑。兩個團隊合作，起到了1+1>2的效果。在今天的訪談中，鞍石生物藥化總監李功博士將會從以下三方面回顧與予路乾行的合作：

(相關資料圖)

鞍石生物當年為何選擇予路乾行的服務？

在不同的項目管線上AIDD到底起到什么樣具體的作用？

AIDD團隊能為藥化團隊提供哪些價值？

予路乾行創始人鄭錚博士也在對話中，就以下兩方面問題進行回應：

AIDD團隊和藥化團隊的最佳合作定位

AI在分子動力學方法中發揮的作用是什么？它能算得多準？

鞍石李功博士、予路乾坤行鄭錚博士在2022醫療科技世界峰會上對話

鄭錚博士，予路乾行創始人

美國佛羅里達大學化學博士、北京大學藥學學士；師從計算化學領域全球頂級專家Kenneth Merz教授； 計算機藥物設計及機器學習領域專家，項目核心算法發明人 美國QuantumBio藥物設計軟件公司資深科學家； 武漢理工大學教授、博士生導師，入選湖北省“百人計劃”，獲中國產學研合作創新獎、蘇州工業園區科技領軍人才稱號； 迄今已在國際頂級學術期刊發表學術論文40余篇，學術專著1部，主持及參與美國NIH項目2項，中國國家自然科學基金1項；主導多項國際專利的商業轉化； 擔任化學信息學國際頂級期刊 J. Chem. Inf. Model 編委。

李功博士，鞍石生物藥化總監

北京大學化學生物學專業博士，主導鞍石生物兩個創新藥項目（ANS01，ANS03）候選化合物發現，開發了新型MET抑制劑，解決現有產品耐藥問題；ANS03項目針對現有臨床競品只能解決部分突變耐藥的情況，突破性地解決多種耐藥突變（包括溶劑前沿區，門控區，DFG區及復合突變等）問題，國際無競品。

鞍石李功：北京鞍石生物位于北京朝陽區望京科技園，是一家小分子創新藥研發科技公司。2020年，我們和予路乾行鄭總的認識源于朋友介紹，并逐漸開展合作。

當時的鞍石生物還是比較傳統的以藥化為驅動的生物科技公司，苦于國內普遍缺乏結構生物學、分子生物學以及轉化醫學支持的現狀，對于一些原創性高的研發工作，感到無助也無從下手。所以鞍石也是迫切需要尋找一個可以支持創新工作的CRO，尤其是探索結構和分子機制領域，包括也不限于計算化學或者人工智能等，這樣可以彌補公司短板，推進我們根據臨床轉化來的特有項目，加速進行驗證和開發。

機緣巧合之下結識予路乾行的鄭總，通過背景了解，我們知道予路乾行這家公司不僅開發自己的算法，還有藥學背景，這非常吸引我們去進一步開展合作。因為，如果鞍石選擇只涉及軟件服務的公司的話，雖然有較高的保密性，但受限于對軟件使用的專業度，以及對數據的理解深度，可能會讓我們走彎路。另外的顧慮就是藥學開發和算法工程師的溝通問題。予路乾行同時具有藥學背景和計算服務，在我們看來可以更好地支持鞍石做更聚焦和針對性的創新，和鞍石的需求非常契合。

經過一些初步試用，予路乾行就給鞍石帶來了一些驚艷的結果，也加深了鞍石想要和予路乾行開展深入合作、轉變成一個有AI加持的生物科技公司的想法。

針對鞍石EGFR外顯子20插入產品，予路乾行通過蛋白動態機制上的解析，讓我們對這個突變帶來的疾病分子機制有了一個明確和深入的認識。同時，予路乾行通過對分子和蛋白的動態結合模擬動力學分析，解析出了我們產品和臨床上現有競品的機制分化及潛在優勢。

從機制上來說，予路乾行提供的分析也給了我們繼續進行臨床開發探索的信心，包括通過增加劑量，考察臨床多種突變在藥效與安全性保障雙重維度的上考量。實際上，在一期臨床中，我們就已經取得了非常好的一個療效，探索到安全的二期推薦劑量。

通過動力學模擬，發現EGFR插入突變動態構象差異

另外，予路乾行和鞍石還合作了公司另一個主打項目，新一代抗c-MET耐藥突變抑制劑，這也是全球唯一的一個第二代c-MET抑制劑。通過分子在蛋白結構上的動態模擬，以及予路乾行提供的ADMET性質預測等服務，我們有目的地進行改構改性，目前，這個項目處于IND-enabling數據整理階段，準備中美雙報IND。

同時，利用予路乾行精準的虛擬篩選，我們找到了一個非常優秀的結構片段。通過結構整合，進一步調整修飾，我們拿到了幾乎可以克服全部臨床常見的NTRK耐藥突變，包括溶劑前沿、門控區以及DFG區，甚至是一些復合突變。至此，這也是全球內無競爭的一條管線，還沒有看到有類似高要求和門檻的項目報道。

總結來說，我們的合作主要分為三個方面。

首先，從蛋白模擬的角度，我們比共晶結構更清楚地了解了蛋白的動態變化軌跡，甚至時空存在狀態，可以預測推導突變帶來的致病分子機制；

其次，利用分子和蛋白的動態模擬，使我們更好地了解了分子作用模式及優劣勢，也可以預測與特定靶向的氨基酸的作用的可及性；

最后，通過虛篩，予路乾行給我們提供了一個產生苗頭化合物或者是新穎骨架的選擇。短短的兩年時間，予路乾行對我們公司和項目的支持是非常巨大的。

予路乾行動力學虛篩機理

我簡單介紹一下北京鞍石生物。北京鞍石生物成立于2018年，于2021年與北京浦潤奧合并。北京浦潤奧是從事臨床方面的公司，有著多年的積累和開發經驗，整合之后，鞍石生物成為一個從臨床前發現階段到臨床階段全方面覆蓋的生物醫藥研發公司，并于2021年的12月完成第一輪超2億美元融資，由維梧、貝恩和春華三大美元基金領投。

目前，我們主要的管線聚焦在EGFR和c-MET兩個靶點。從浦潤奧合并帶來的c-MET靶點的產品——伯瑞替尼，在今年九月份完成了向NDA的申請，預計明年會有商業化的資金收入，轉型Biopharma。

另一個是EGFR外顯子20插入項目，現在一期臨床基本上已經完成，同時也找到了非常好的二期推薦劑量，預計在明年會有進一步的臨床療效數據披露。從2020年到現在，鞍石一直和予路乾行鄭總深度合作。其中，我們開發的新一代激酶抑制劑，解決了現有臨床產品的耐藥突變的問題，并有可能探索更具有挑戰的適應癥。此外，我們的管線可以組合聯合應用，對抗現有產品未能解決的耐藥，來進一步解決未滿足的臨床需求。

相信未來和予路乾行的合作會持續下去，兩家公司相互扶持，會一起走得更遠，也為鞍石生物真正地走向創新型生物制藥公司打下堅實的基礎。

予路乾行鄭錚：予路乾行為鞍石提供服務已經有兩年的時間。在合作過程當中，能夠感受到鞍石對我們的肯定。

從我的理解來講，任何一家新藥公司都應該有一個AIDD的團隊。從我們和鞍石的合作看下來，結合我們和美國諸多藥企的合作經驗，我們感覺真正的AIDD的團隊，就應該是藥化團隊的一部分。AIDD作為一個計算方面工具的提供方，能夠提供實驗在諸多角度上無法提供到的一些東西。在這種相對高維度、高復雜度的場景下，有些部分由人的經驗、藥化專家的經驗也并不能達到。

我們利用計算的方法，可以給到一個更加精準的預測，再結合藥化專家的經驗作出最終決策，這個是我們認為早期推動藥物分子發現最好的一種手段。

目前國內AIDD專家數量相對較少，并不是所有的公司都能有AIDD的團隊。那么我們公司的定位呢，就是在和諸多的藥企的合作中，我們來扮演藥化團隊中AIDD、CADD專家這樣的一個角色。在和李功博士團隊的合作過程中，我們也逐漸找到了我們在與新藥企業合作中這樣一個好的定位。

予路乾行鄭錚：在很多藥物研發中，特別是在分子層面的研發中，是有物理模型的這種精密的解釋性模型。

但是，現在的算力很難滿足在相對復雜的大分子場景下，完全用解析式模型去進行計算。所以我們會結合AI，來達到精度和速度的平衡。

予路乾行底層力場與算法技術

單純的AIDD，或者說統計學的方式下，我們用一些定態的信息或者序列的信息，拿到我們認為和藥物的一些指征相關的數值。但這些數值是否可解釋，它的準確度有多高，如果完全用這種統計學模型來建立的話，很難評估。

如果用物理模型的話，它的理論精度是有把握的。物理模型目前的上限一般認為是1到2 kcal/mol。結合實驗我們大概能做到0.6到0.8 kcal/mol，非常逼近真實值。

在和鞍石的合作之中，我們認為物理模型或者說分子動力學模擬的最大作用其實是在于提供了構象的概率分布。對于一些特定的氫鍵、藥物的分子和靶點基團之間的一些作用，我們不光可以給出這兩個基團之間是否存在這個作用，我們還可以給出這個作用，它在整個動力學下穩定生成的概率是多少。

一些氫鍵僅用傳統方式就能判斷它是否存在，但是，另一些氫鍵并不是那么穩定，比如，在穩定的動力學下表現只有20%或30%的生成概率。那么相比于其他的一些結構，它相對就沒有那么優勢。物理模型更大的作用就在這里。

予路乾行利用AI的模型，能夠讓物理模型的效率提升。這個是我們底層的邏輯。看到予路乾行和鞍石生物的合作能夠確實在一些項目上起到一些助推的效果，我也非常開心。

鞍石生物科技是中國創新藥企業，旗下擁有兩個全資子公司：北京浦潤奧生物科技有限責任公司成立于2012年；北京鞍石生物科技有限責任公司成立于2018年。

鞍石生物科技致力于健康服務產業，以為患者提供高質量醫藥產品作為宗旨。專注于抗腫瘤創新藥物的研發，擁有多個藥物研發管線，主要研發方向為腫瘤治療領域”First In Class”及“Best In Class”的創新藥物，涵蓋肺癌、腦膠質瘤等多個腫瘤治療領域。

鞍石生物科技始終致力于：通過提供高品質創新藥物，讓患者生活更有質量，用持續創新為人類健康服務。通過完整的創新藥物研發平臺，推動藥物產業化，為民族醫藥產業貢獻自己的一份力量。

予路乾行是一家以人工智能、量子力學及分子模擬算法為核心技術，通過模擬運算賦能新藥研發的交叉學科技術驅動型生物醫藥公司。

2021年，公司結合自主創新的AI技術，結合高精度分子動力學模擬核心算法，建立了國際領先的新一代人工智能藥物研發平臺。該AI研發平臺主要針對未解析靶點與高柔性靶點進行高精度結構解析及生理動態過程還原模擬，從而實現難成藥靶點的新藥研發。公司于成立伊始即獲評蘇州市工業園區科技領軍項目企業。目前公司與多家國內外生物醫藥企業合作推進數個新藥研發管線，并在多個針對難成藥靶點的新藥研發方向取得突破性成果。

利用分子動力學+AI算法平臺

拓展難成藥賽道，縮短新藥研發周期

致力于First In Class創新

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