瑞金醫院沈柏用：在胰腺癌“警報”拉響之前“報警”_焦點

胰腺癌被稱為“癌中之王”，由于早期沒有明顯的臨床癥狀，被發現時大多已是晚期。

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在第25屆上海國際生物技術與醫藥研討會臨床需求驅動的創新藥物開發研討會上，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院副院長沈柏用介紹，全世界患胰腺癌的人，擁有一年生存率的是20%以上，擁有五年生存率的是7%-10%。“如果我能讓患者延長生命，甚至一直活著，那將是一件多美好的事情。” 沈柏用說。

這種自我期許為他注入創新藥物研發的不竭動力。沈柏用團隊在胰腺癌治療領域已達到世界領先水平，其針對晚期患者的T細胞受體療法（TCR-T，T Cell Receptor T cell therapy）臨床試驗已正式開啟，這是中國首個胰腺癌免疫治療新研究，將為患者開辟新治療路徑。沈柏用表示，“我們一定能夠做出全世界最好的胰腺癌細胞治療，我相信這指日可待。”

攻克胰腺癌：從免疫治療轉向細胞治療

面對“癌癥之王”胰腺癌，人類顯得有些束手無策。

T淋巴細胞是免疫系統對抗癌癥的主要力量，人體的免疫系統可以識別并殺死癌細胞，但癌細胞有時能夠逃脫免疫系統的攻擊。這是因為癌細胞利用免疫檢查點來抑制T淋巴細胞的活性，從而減弱免疫系統對腫瘤的防御力。相對地，免疫檢查點的阻斷可以重新激活T細胞，幫助免疫系統清除癌細胞。

在眾多免疫檢查點中，PD-1是一個重要的靶點，在免疫治療中被廣泛應用，在多種癌癥治療中顯現良好效果。

然而，這種免疫治療的方式，在胰腺癌面前效果甚微。沈柏用團隊研究發現，PD-1有一些適應的胰腺癌患者，比如有較高的腫瘤突變負荷和微衛星不穩定性，但是總體效果并不盡如人意。“大家熟悉的PD-1等靶向藥物治療在胰腺癌治療中效果并不好，因此我們將目光投向細胞治療。”沈柏用說。

“我們轉向具有‘導彈’功能的T細胞，它能夠識別癌細胞，進行專門的攻擊，這是它與PD-1最大的區別。”

和PD-1等靶向藥物治療相比，沈柏用團隊研發的細胞治療的技術有了明顯的突破。“我們通過患者自身T細胞受體識別腫瘤，并進行腫瘤殺傷和清除。通過基因工程方法分離識別腫瘤的T細胞受體，并在體外將這些T細胞受體裝載在患者自身T淋巴細胞，制備成TCR-T細胞，可使患者自身的T淋巴細胞獲得識別自身腫瘤并殺傷腫瘤的能力。”沈柏用表示，“在胰腺癌治療中，我們用這種技術成功地進入了臨床，目前的效果非常理想。”

瑕瑜互見，沈柏用坦言，目前的T細胞療法并不適合所有的胰腺癌患者。“PD-1是一個普適性的治療方法，目前采用T細胞療法的前提條件是患者符合我們研制的KRAS或/和TP53基因突變兩個亞型。”他介紹，目前符合配型的患者約占胰腺癌患者總數的10%。“我們在不斷研制新的突變的點。隨著亞型范圍的擴大，能夠治療的患者比例會越來越高，我相信未來TCR-T一定能夠覆蓋大部分胰腺癌的突變亞型。”沈柏用充滿信心。

從基礎到臨床：我們能做什么？

“我們需要回答一些理論上的重大科學問題，比如說胰腺癌分子分型、為什么會生癌、癌細胞是怎么長起來的。”沈柏用對基礎研究期待頗多，同時，作為一名臨床醫生，他也希望能突破目前治療的瓶頸。

胰腺癌治療中的一大瓶頸是早期診斷率低下。沈柏用說，胰腺的早期診斷率只有20%，絕大多數胰腺癌患者確診時已經是中晚期。然而，早期胰腺癌患者與晚期患者的五年生存率有顯著差別。面對如此兇險的“癌王”，早期診斷對胰腺癌的整體治療至關重要。

沈柏用介紹，胰腺癌的診斷標準通常有兩個：一個是影像學檢查，包括CT、磁共振、PET-CT等；另一個是檢查腫瘤指標CA19-9的升高。CA19-9是一種腫瘤生物標志物，血清中CA19-9的測定被廣泛應用于胰腺癌的鑒別診斷和病情監測。在健康個體的血清中, CA19-9的濃度低，但當存在胰腺癌等惡性腫瘤時CA19-9濃度將升高。

但用這些傳統的方法來進行檢測，都落在了胰腺癌“警報”的身后。如果根據前者，能被影像學看見的腫瘤“已經很大了”；依靠后者，“CA19-9升高如果大于100U/ml，基本上就是胰腺癌。”

沈柏用和團隊試圖跑贏“癌王”，在“警報”拉響之前“報警”。通過自研試劑盒，他們嘗試比腫瘤指標更早發現癌癥。“只要有癌細胞，理論上就會有痕跡，我們目前抓住的痕跡是cfDNA甲基化。”血液中游離的DNA簡稱cfDNA（circulating free DNA），是指循環血液中的核酸類物質。cfDNA存在于人體的各種體液中，隨組織損傷、癌癥和炎癥反應等發生濃度變化。體內產生的cfDNA分子會被迅速降解，半衰期不到1小時或更短。外周血（即除骨髓以外的血液，是已經被造血器官釋放入循環系統參與循環的血）中cfDNA濃度大都小于100 ng/ml，平均值約為30 ng/ml。而在腫瘤患者體內，外周血 cfDNA濃度可高達到1000 ng/ml，平均值約為180 ng/ml。

“通過用試劑盒檢測外周血中癌細胞的濃度，我們可以在CA19-9升高前的3—6個月查出胰腺癌。”沈柏用說。

“把胰腺癌高危人群管理起來，對整體胰腺癌的早期診斷是非常有益的。”沈柏用說，“每年有3000到4000個胰腺患者到我們胰腺中心治療，我們有使命、有責任，從臨床需求出發改善胰腺癌的早診和治療。”

“中國的創新藥呼之欲出”

中國胰腺癌治療在全球范圍內取得了令人矚目的進展，成為“與美國并列的全球領先者”。在第25屆上海國際生物技術與醫藥研討會臨床需求驅動的創新藥物開發研討會上，沈柏用表示成功的因素是多方面的。

“首先，中國的整個研究基礎水平，已經跟世界最好水平不相上下了。”他接著分析了我國的研究氛圍。

“中國政府大力支持創新驅動發展，從法律法規到政策支持，鼓勵科學家進行創新研究……一句話，國家對于醫學科研人員的專利保護、專利轉化（進一步規范）完全松綁了，我就是親歷者。”

在沈柏用看來，這種良好的大環境，是其團隊取得現有成果的一個重要條件。另外，中國人口眾多，積累了大量的樣本，這為臨床研究提供了寶貴資源。相比其他國家，中國能夠擁有更多患者對象，為胰腺癌治療的研究和實踐提供了更廣闊的平臺。

“轉化醫學成果及生物醫藥產業發展”圓桌討論

在研討會的“轉化醫學成果及生物醫藥產業發展”圓桌討論環節，沈柏用呼吁“我希望社會各界都能來關注創新藥，包括資金的支持，這對整個新藥的研發是非常重要的。因為意義不僅僅在能夠產生多少銷售的回報，更是解決了整個疾病領域的一部分問題。”

“我覺得中國的創新藥呼之欲出。

在胰腺癌細胞治療領域，

我們目前在全球第一方陣中進行PK，

我們一定能夠做出

全世界最好的胰腺癌細胞治療，

我相信這指日可待。”

沈柏用目光堅定地說。

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