明星抗癌藥PD-1出海圖鑒：國內成“卷王”，遲遲拿不到美國入場券

本文來源：時代財經 作者：張羽岐

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又一款國產PD-1藥物宣布“出海”。

康方生物（09926.HK）近日宣布，公司與正大天晴藥業集團共同合資的正大天晴康方與 Specialised Therapeutics（ST）公司簽署了一項合作與許可協議。正大天晴康方授予ST公司PD-1單抗派安普利單抗注射液（商品名：安尼可）在澳大利亞、新西蘭、巴布亞新幾內亞，以及新加坡、馬來西亞等11個國家的獨家銷售權。正大天晴康方仍保留安尼可在全球范圍內的開發權益。

就在半個月前的3月27日，君實生物（01877.HK ；688180.SH）宣布與康哲藥業控股子公司康聯達生技（Rxilient Biotech）設立合資公司，將在東南亞九國合作開發和商業化PD-1抑制劑特瑞普利單抗（商品名：拓益）。

“卷王”PD-1是中國創新藥“出海”的排頭兵。但過去一年，百濟神州（BGNE.US；06160.HK；688235.SH）、信達生物（01801.HK） 、君實生物的PD-1產品卻在出征美國食品藥品監督管理局（FDA）時接連失利。在這種情況下，瞄準新興市場、進軍東南亞，成為國產PD-1藥物的不二選擇。

“美國是國產PD-1出海的第一站，但在進入美國市場時，其或面臨注冊上市受阻，以及監管環境、銷售模式和保險體系不同等多重挑戰。因此，中國藥企開始將目光投向東南亞市場。”惠譽評級中國企業研究董事朱彧告訴時代財經，因人口眾多，自主創新能力相對較弱，對中國藥企來說，東南亞市場有著廣闊的市場潛力。

“卷王”轉戰東南亞

PD-1即程序性死亡受體-1（Programmed Death-1），是人體免疫T細胞上的一種蛋白。不同于傳統藥物的治療機制，PD-1抑制劑并不直接針對腫瘤細胞，其作用機制主要是激活人體T細胞等免疫細胞，進而通過免疫反應對抗并清除腫瘤細胞。如果腫瘤細胞表面帶有的PD-L1（即程序性死亡受體-配體1，Programmed Death-Ligand 1）和T細胞上的PD-1結合、建立起信號通路，腫瘤細胞就可逃避免疫系統的追殺。近年來，隨著PD-1研發進展的突破，相關產品逐漸成為多種癌癥的一線治療藥物。

“內卷”現象也隨之加劇。在創新藥行列中，PD-1無疑是“卷王”般的存在。

“作為第一個在國內能做大適應癥的創新藥，投資人、藥企等在PD-1的‘內卷’中透露著狂熱與不理性。一方面，這的確使得國內PD-1產品大放異彩，但另一面，目前仍有幾十種在研產品在路上，而且靶點同質化嚴重。”醫藥資深投資人黃易（化名）對時代財經稱。

2018年12月17日，由君實生物研發的特瑞普利單抗注射液以優先優評的方式獲國家藥品監督管理局批準上市，成為首款獲批的國產PD-1抑制劑。此后，信達生物、恒瑞醫藥（600276.SH）、百濟神州、康方生物、譽衡生物、復宏漢霖（02696.HK）和樂普生物（02157.HK）等多款國產PD-1抑制劑相繼獲批。另據智慧芽新藥情報庫數據顯示，目前中國還有77個PD-1類藥物處于臨床試驗階段。

此次“出海”的安尼可是由康方生物自主研發，由正大天晴康方負責后續開發和商業化。2021年8月和2023年1月，安尼可先后有2項適應癥獲得國家藥品監督管理局批準，分別用于治療局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌，以及復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤。據康方生物2022年財報，在沒有被納入醫保目錄的情況下，安尼可2022年的銷售額為5.58億元，同比增長164%。

“此次‘出海’將成為我們商業化體系在海外市場的有力延伸和補充。”康方生物創始人、董事長、首席執行官兼總裁夏瑜對外表示。

康方生物在其官方公眾號表示，該合作總對價約7300萬美元。同時，正大天晴康方將獲得安尼可于授權地區銷售凈額15%的提成。

君實生物“出海”東南亞的路徑則更為直接——在海外成立合資公司。3月27日，君實生物宣布與康哲藥業控股子公司康聯達生技（Rxilient Biotech）在新加坡簽約設立合資公司Excellmab。康聯達向合資公司Excellmab注資約500萬美元，君實生物以非貨幣方式出資，注入特瑞普利單抗在泰國、文萊、柬埔寨等九個東南亞國家的許可權益。

康聯達、君實生物分別持有Excellmab 60%、40%的股權。合資公司負責在合作區域內對特瑞普利單抗進行開發，開展醫學事務、成品生產及商業化，合資公司可供分配的利潤將按照雙方各自的持股比例進行分配。根據上述特瑞普利單抗研發及其它事項進展，君實生物可獲得最高約452萬美元的里程碑款項，以及凈銷售額一定比例的特許權使用費。

醫藥行業資深人士宋良（化名）對時代財經分析指出，當下，中國藥企出海東南亞主要以合作為主，即尋找一個在當地能力較強的公司去合作，達成共識。

“一方面，開拓海外市場，自建團隊、工廠的時間和資金成本都相對較高；另一方面，當地市場等各方面情況尚不成熟，一個外國公司開拓到不熟悉的市場中，代價太大，即便市場潛力巨大，但收益也未必好。”宋良稱。

進軍歐美市場前景幾何？

近年來，中國創新藥“出海”步伐逐漸加快。

據人民日報健康客戶端不完全梳理發現，2023年第一季度，至少有10家中國公司的國產創新藥實現海外授權，包括小分子、雙抗以及抗體偶聯藥物（ADC）等，正在開發用于治療腫瘤、乙肝、血液病、神經系統疾病等。

另據醫藥魔方數據，2019-2021年，中國藥企License out（對外許可）交易數量累計達100項，交易金額累計超過240億美元。康橙投資數據亦顯示，2022年，中國創新藥License out交易發生了44起，披露的交易金額達到275.50億美元，相比2021年交易總額翻倍。

“出海一定是PD-1的選擇之一。之前沒出海是因為還專注在國內，往后只要在國外申報的費用合理，當地有臨床需求，就應該出海。”黃易告訴時代財經。

歐美市場歷來是中國藥企“出海”的第一選擇，國產PD-1亦不例外。但在過去一年，多家中國藥企在出征美國FDA時受阻。

2022年3月24日，信達生物正式收到美國FDA有關信迪利單抗（商品名：達伯舒）上市申請審查的完整回復函。美國FDA認為，信達生物需要為信迪利單抗補充額外的臨床研究數據，并建議信迪利單抗直接與申報適應癥的標準療法進行對比，開展多區域的非劣效性臨床試驗，也就是俗稱的“頭對頭”實驗，而且要以總生存期為終點。

在所有出征美國FDA的國產PD-1產品里，信迪利單抗是速度最快、走在最前的一個。上述回復函的發出，意味著國產PD-1出海首戰折戟。

在此之后，君實生物、百濟神州PD-1“出海”的申請亦被延期。2022年5月2日，君實生物發布公告，PD-1抗體特瑞普利單抗注射液的上市申請收到美國FDA的完整回復函（CRL），要求進行一項質控流程變更；7月6日，君實生物宣布重新遞交上市申請，PDUFA日期（即美國FDA完成新藥上市申請審批的截止日期）為12月23日。而百濟神州在2021年9月13日向美國FDA遞交了PD-1抗體替雷利珠單抗（商品名：百澤安）二線治療ESCC的上市申請，PDUFA日期為2022年7月12日，但直至7月12日也無后續進展。

黃易認為，國產PD-1想要進入美國市場幾乎不可能，“隨著創新藥的臨床試驗越來越復雜，費用越來越高昂，也使得其進入美國市場變得更不劃算”。

“在歐美上市的藥品要符合當地患者的需求。試驗是多元的，需求亦是多元的，我們不能用亞洲人的數據來佐證是否適合歐美人種，這是不科學的。”宋良告訴時代財經，除上述情況以外，歐美市場亦有自己的完備的價格體系，低價競爭優勢在歐美市場并非亮點。

在歐美市場嚴格的審批下，中國藥企產品在歐美上市的不確定性增大。

“尤其是在美國，PD-1這類創新藥在美國更多的是依賴商業保險，這就要求中國藥企同時具備對醫生和對商業保險方面的銷售團隊。其次，是否能夠達到銷售的放量也不確定。”朱彧對時代財經表示。

盡管如此，國產PD-1還是不會輕易放棄歐美市場。

百濟神州2022年財報顯示，公司將攜手諾華，盡早推動相關現場核查工作，預計美國FDA將于今年內做出審評決議。

根據君實生物的北美地區合作伙伴Coherus披露，美國FDA預計將會在2023年第二季度對PD-1抑制劑特瑞普利單抗中國生產基地進行必要的檢查計劃，這是美國FDA對BLA（生物制品許可申請）審查程序的重要一環。

君實生物CEO李寧曾在接受時代財經采訪時表示，君實生物目前正在積極準備迎接美國FDA的現場核查，特瑞普利單抗有望成為第一個在美國上市的中國PD-1藥物。

在黃易看來，國產PD-1轉戰東南亞，實際上是其在美折戟后不得已而為之的選擇。

“當下，東南亞的人口數量、醫療需求空間尚廣。此外，東南亞部分國家支付能力相對較弱，能夠體現國產PD-1質優價廉的優勢。”黃易對時代財經表示。

當下，東盟十國的總人口達6.6億，占全球人口的8.5%，是中國和印度之后全球人口第三大經濟體，對創新藥械產品需求巨大。另據CPhI Insight數據顯示，2020年，東南亞醫藥行業市場規模達400億美元，預計未來5年內醫藥行業年收入增長將超過11%。

而國產PD-1能否借道東南亞，最終實現走向全世界，仍有待時間考驗。

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